Heidelberg Pharma hat sich mit einer klaren Mission dem Kampf gegen Krebs verschrieben: Therapien zu entwickeln, die wirksam, verträglich und vor allem eins können – Resistenzen überwinden. Mit einem innovativen Wirkmechanismus auf Basis des Naturtoxins Amanitin und einem starken Fokus auf Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) bewegt sich Heidelberg Pharma in einem der dynamischsten Felder der Onkologie.
Im Gespräch mit NebenwerteWelt erläutert CFO Walter Miller, warum Resistenzen in der Krebsbehandlung das größte Hindernis darstellen, wie Heidelberg Pharma mit einem Wirkstoff aus dem grünen Knollenblätterpilz dagegen vorgeht – und weshalb das Unternehmen auch wirtschaftlich auf einem robusten Fundament steht.
NWW: Viele unserer Leser können mit dem Namen Heidelberg Pharma schon in gewisser Weise etwas anfangen, aber noch nicht so im Detail. Deswegen als erste Einstiegsfrage: Was macht Heidelberg Pharma und mit welcher unternehmerischen Vision sind Sie hier unterwegs?
Walter Miller: Heidelberg Pharma ist ein klinisches Biotechnologieunternehmen, das in der Nähe von Heidelberg beheimatet ist. Mit aktuell rund 116 Mitarbeitern haben wir uns der Entwicklung von Krebstherapien verschrieben. Unsere Therapien sollen wirksam und nebenwirkungsarm sein und das Leben verlängern. Zentrales Ziel ist es, Resistenzen zu überwinden. Das ist derzeit die große Herausforderung in der Krebstherapie.
Einer von zwei Menschen wird in seinem Leben an Krebs erkranken, und bei etwa 90 Prozent der Patienten, die an Krebs versterben, liegt es daran, dass es für sie keine wirksamen Therapien mehr gibt. Nach 12 bis 18 Monaten entwickelt der Körper häufig Resistenzen gegen die angewendete Therapie. Dann muss der Patient zu einer anderen Therapie wechseln, und wenn keine mehr verfügbar ist, führt das unweigerlich zum Tod. Wir wollen diese Resistenzen überwinden und glauben, dass die Wirkweise unseres Wirkstoffs Amanitin dies ermöglicht. Wir sind auf dem Gebiet der sogenannten ADCs, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, tätig. Das ist derzeit eines der innovativsten Felder innerhalb der Krebsforschung mit bereits um die 15 zugelassenen Produkten.
NWW: Was unterscheidet Ihre Antikörper-Wirkstoff-Konjugate von herkömmlichen Krebstherapien?
Walter Miller: ADCs wirken sehr gezielt. Die Kombination aus einem Antikörper und einem Wirkstoff führt dazu, dass der Antikörper – Sie können sich diesen wie eine Fähre vorstellen – den Wirkstoff direkt zur Krebszelle bringt und nicht zu anderen, gesunden Zellen im Körper. So werden gezielt nur die Krebszellen zerstört. Das Nebenwirkungsprofil, das wir alle von herkömmlichen Krebstherapien kennen – Haarausfall, Übelkeit und so weiter – kann dadurch vermieden werden.
NWW: Sie arbeiten mit einem Wirkstoff aus dem grünen Knollenblätterpilz. Das klingt zunächst sehr spektakulär. Können Sie erklären, wie das Wirkschema ist und warum Sie gerade diesen Wirkstoff gewählt haben?
Walter Miller: Die ursprüngliche Idee stammt von einem Professor des Max-Planck-Instituts, der ein Gegengift für das grüne Knollenblätterpilzgift finden wollte, da eine Vergiftung sehr schwer zu behandeln ist und die letzte Rettung in einer Lebertransplantation liegt. Diese Idee führte jedoch nicht zum gewünschten Erfolg.
Ab etwa 2012 haben unsere Wissenschaftler begonnen, das Potenzial dieses Toxins, dem sogenannten Amanitin, aus einem anderen Blickwinkel zu betrachten – mit dem Ziel, es in veränderter Darreichungsform und Dosierung gezielt für die Krebstherapie nutzbar zu machen.
Wir gehen heute natürlich nicht mehr in den Wald, um den grünen Knollenblätterpilz zu sammeln, wie es anfangs tatsächlich der Fall war. Um einen Wirkstoff mit gleichbleibender Qualität in ausreichender Menge zu haben, haben wir das Amanitin vollständig synthetisiert. Diesen Prozess haben wir uns patentieren lassen. Auf das Naturprodukt selbst gibt es keine Patente, aber durch die Synthetisierung haben wir einen Schutz für Amanitin sowie für ganze Patentfamilien in Verbindung mit Antikörpern, Wirkstoff, Therapie- und Darreichungsformen. Nach unserem Wissen sind wir die Einzigen, die Amanitin in der Therapie am Menschen anwenden.
NWW: Ihr wichtigstes Projekt hat den Namen HDP-101 gegen Multiples Myelom. Wo steht das Projekt aktuell?
Walter Miller: Kurz zur Einordnung: Das Multiple Myelom gehört zu den Blutkrebsarten, man nennt es auch Knochenmarkkrebs. Das Projekt befindet sich in der Phase 1, in der man die Sicherheit und Verträglichkeit testet und die optimale Dosis für die Therapie sucht. Da der Wirkstoff zum ersten Mal im Menschen eingesetzt wird, wird die Dosis bei einer sehr kleinen Patientengruppe zunächst evaluiert und dann schrittweise gesteigert, um im ersten Schritt die Verträglichkeit und das Nebenwirkungsprofil zu untersuchen. Wir nennen das Dosis-Eskalationsstudie.
Wir haben mittlerweile sieben Patientengruppen, sogenannte Kohorten, abgeschlossen, wobei wir die Dosierung schrittweise erhöht haben. In der siebten Gruppe hatten wir eine Dosierung von 112,5 Mikrogramm pro Kilogramm Körpergewicht erreicht. Nun haben wir die achte Kohorte mit 140 Mikrogramm pro Kilogramm Körpergewicht eröffnet, da wir nach wie vor keine substanziellen Nebenwirkungen beobachten.
Unser Ziel ist es, für die anschließende Phase 2a die optimale Dosis zu finden – jene, die die höchste Wirksamkeit bei den in Relation geringsten Nebenwirkungen aufweist. Da die bisher beobachteten Nebenwirkungen sehr gering sind, erhöhen wir die Dosis schrittweise weiter und hoffen, dass dadurch möglichst viele Patienten auf die Therapie ansprechen und wir möglicherweise auch die Behandlungsdauer verlängern können.
NWW: Es gab bereits Meldungen, dass bei einer Patientin keine Tumorzellen mehr gefunden werden konnten. Wie bewerten Sie diese Ergebnisse medizinisch und unternehmerisch?
Walter Miller: Es hat uns natürlich sehr gefreut, dass wir eine Patientin haben, die dank unserer Therapie krebsfrei ist. Diese Patientin ist mittlerweile seit über eineinhalb Jahren in der Therapie und wird weiterhin behandelt. Besonders spannend ist, dass sie bereits seit über 20 Jahren am Multiplen Myelom erkrankt ist und neun verschiedene Therapieformen durchlaufen hatte. Sie war praktisch „austherapiert“ und hat durch unser HDP-101 eine neue Chance bekommen. Sie spricht sehr gut auf unsere Therapie an und hat wieder Lebensqualität gewonnen. Die Patientin kann ihren Hobbys nachgehen und weitere Reisen antreten – ein fast normales Leben.
Aber es ist nicht nur diese eine Patientin. In der fünften Kohorte haben drei von sechs Patienten auf die Behandlung angesprochen, sodass wir mittlerweile ein Ansprechen bei etwa 50 Prozent aller eingeschlossenen Patienten beobachten. Zwei Patienten in dieser Kohorte haben eine Teilantwort gezeigt, was bedeutet, dass das Tumorvolumen um mehr als 50 Prozent reduziert wurde. Die Patientin, die komplett krebsfrei ist, durchlief genau diese Stufen: zunächst 50 Prozent Reduktion, dann eine sehr gute partielle Antwort mit 90 Prozent Tumorvolumenreduktion und schließlich eine vollständige Remission – das heißt, in der Knochenmarksbiopsie konnten keine Krebszellen mehr nachgewiesen werden.
NWW: Was macht Ihren Ansatz so besonders im Hinblick auf die Überwindung von Resistenzen?
Walter Miller: Unser Ansatz hat einen neuen Wirkmechanismus, mit dem wir nicht nur die sich teilenden Zellen, sondern auch die ruhenden und nicht-teilenden Krebszellen identifizieren und zerstören können. Das ist entscheidend für die Überwindung von Resistenzen. Zusätzlich sind alle Patienten „naiv“ gegenüber Amanitin, da sie diesen Wirkstoff noch nie im Körper hatten, weshalb das Immunsystem noch keine Abwehrmechanismen dagegen etablieren konnte.
Ob das nach zwei, drei oder vier Jahren Therapie immer noch so ist, wird die Zeit zeigen. Bisher waren Krebszellen Meister darin, Strategien gegen die Kontrollmechanismen des Körpers und das Immunsystem zu entwickeln.
NWW: Sie haben neben HDP-101 auch weitere Programme wie HDP-102 und HDP-103. Welche Rolle spielen diese in Ihrem Geschäftsmodell?
Walter Miller: Diese Nachfolgeprojekte sind sehr wichtig. Durch den Fortschritt mit HDP-101 haben wir eine Validierung unserer Plattform erhalten. Unsere ATACs zerstören spezifisch nur die Krebszellen, sind sicher und zeigen Wirkung. Alle Projekte, die Amanitin als Toxin verwenden, profitieren davon – zwar noch nicht in der spezifischen Indikation, aber vom Grundsatz her.
Für HDP-102, das gegen Non-Hodgkin-Lymphome entwickelt wird, haben wir gerade den ersten Patienten in unsere klinische Studie aufgenommen. Bei HDP-103 gegen Prostatakrebs bereiten wir die Studienzulassung vor, die wir bis Ende des Jahres einreichen wollen, um im ersten Halbjahr 2026 die Patientenrekrutierung zu starten. Mit dem Eintritt in die klinische Prüfung beider Projekte wollen wir nicht nur den Unternehmenswert steigern, sondern unserer Therapien auch den Patienten zugänglich machen.
NWW: Wie ordnet sich Ihre Plattformtechnologie in die zukünftigen Wachstumsperspektiven ein? Und welche Rolle spielen dabei Partnerschaften wie die mit TELIX?
Walter Miller: Unsere Plattform befindet sich jetzt im sogenannten „Plug-and-Play“-Status. Das bedeutet, wir können einen für eine bestimmte Indikation identifizierten Antikörper nehmen, ihn mit unserem Verbindungsstück, dem sogenannten Linker, und dem Amanitin-Toxin kombinieren. Dieser Prozess geht mittlerweile sehr schnell – wir können zukünftig ein Projekt innerhalb von 18 bis 24 Monaten zur Zulassung für die erste klinische Studie bringen.
Die Idee ist, weitere Projekte für neue Indikationen zu etablieren, besonders für solche, bei denen der Wettbewerb überschaubar ist und ein hoher medizinischer Bedarf besteht. Dabei suchen wir gezielt nach Indikationen, die wissenschaftlich gut zugänglich sind, und ein attraktives Marktpotenzial bieten.
Was TELIX betrifft: Hier müssen wir auf ein anderes Spielfeld, da es sich nicht um ein ADC handelt, sondern um ein Projekt aus unserem Altportfolio, das wir an TELIX auslizenziert haben. TELIX hat dieses Diagnostikum zur Nierenkrebsdiagnostik weiterentwickelt und erwartet für Ende August dieses Jahres die FDA-Entscheidung über die Zulassung in den USA.
Bei Zulassung werden wir eine Zahlung über 70 Millionen US-Dollar erhalten. Hintergrund ist, dass wir im Rahmen unserer Finanzierungsüberlegungen einen Vertrag mit HealthCare Royalty geschlossen haben, durch den wir zukünftige Lizenzeinnahmen von TELIX vorfinanzieren. Dadurch haben wir im März 2024 25 Millionen US-Dollar und in diesem Jahr weitere 20 Millionen US-Dollar erhalten. Mit den potenziellen 70 Millionen US-Dollar im August ergibt sich ein Volumen von 115 Millionen US-Dollar, mit dem wir unsere Pipeline vorantreiben.
NWW: Im ersten Quartal haben Sie einen Verlust von rund 6 Millionen Euro verzeichnet und für das Gesamtjahr etwa 35 Millionen Verlust signalisiert. Wann könnte sich hier eine Trendwende einstellen?
Walter Miller: Wichtig ist zu verstehen: Wir machen keine Verluste, weil unser Geschäftsmodell nicht funktioniert, sondern wir investieren in unsere Projekte. Da man diese Investitionen nicht bilanzieren kann, erscheinen sie in der Gewinn- und Verlustrechnung als Verluste. Diese nehmen wir bewusst in Kauf, weil sie die Voraussetzung dafür sind, dass wir in Zukunft klinische Daten und Wertsteigerungen erzielen können. Der Ausweis von Verlusten während der Forschungs- und Entwicklungsphase ist für Unternehmen der Biotechnologie-Branche normal.
Durch den Lizenzdeal mit TELIX und das Royalty-Agreement mit HealthCare Royalty haben wir sowohl kurz- als auch langfristig eine solide Finanzierung gesichert. Nachdem HealthCare Royalty den vereinbarten Betrag aus den Lizenzgebühren erhalten hat, fallen die Lizenzeinnahmen wieder an uns zurück. TELIX selbst rechnet mit 750 bis 800 Millionen US-Dollar Jahresumsatz allein in den USA, und wir haben einen Anspruch auf zweistellige Prozentsätze an den Produktumsätzen. Das bedeutet, selbst bei nur 10 Prozent würden uns 75 – 80 Millionen Dollar jährlich zufließen. Im Falle der Zulassung haben wir somit eine stetige Finanzierung aus Einnahmen, um unsere Pipeline voranzutreiben.
Aktuell sind wir, basierend auf der derzeitigen Planung, bis Anfang 2027 finanziert – danach und mit Fortschritt der Pipeline werden sicherlich weitere Finanzierungen benötigt. Insgesamt ist Heidelberg Pharma jedoch sowohl kurz- als auch mittelfristig solide aufgestellt.
NWW: Sie haben die achte Kohorte in der Phase-1-Studie für HDP-101 begonnen. Wie sieht Ihr Fahrplan für die weitere Entwicklung aus? Wann könnten Sie in die Phase 2 oder sogar Phase 3 einsteigen?
Walter Miller: Solange wir dieses sehr positive Nebenwirkungsprofil sehen, werden wir die Dosis weiter erhöhen. Nach der aktuellen achten Kohorte gehen wir intern davon aus, dass wir möglicherweise noch eine neunte Kohorte benötigen werden. Wir planen, diese Dosis-Eskalationsstudie im zweiten Halbjahr 2025 abzuschließen und dann mit der definierten Dosis in die Phase 2a einzutreten.
Mit den Ergebnissen der Phase 2a wollen wir ein beschleunigtes Zulassungsverfahren anstreben. Mit einer Phase 2b Studie ist das Ziel, eine vorläufige Zulassung für das Multiple Myelom in der Monotherapie zu erhalten, zunächst mit Fokus auf den US-amerikanischen Markt. Unsere Studie ist aber global angelegt, mit Zentren auch in Europa, sodass wir anschließend auch eine europäische Zulassung anstreben können.
NWW: Wie läuft die Zusammenarbeit mit Ihrem chinesischen Partner Huadong Medicine?
Walter Miller: Wir sind sehr zufrieden mit dieser Partnerschaft. Kein europäisches Biotech-Unternehmen könnte sich alleine für den chinesischen Markt aufstellen. Durch diese Kooperation haben wir Zugang zu einem Milliardenmarkt in China. Huadong ist mittlerweile das fünftgrößte chinesische Pharmaunternehmen und eines der innovativsten, sodass wir einen starken Partner haben, der uns fordert, aber auch fördert.
Huadong hat 2022 im Rahmen einer strategischen Zusammenarbeit Entwicklungs- und Vermarktungslizenzen für die Kandidaten HDP-101 und HDP-103 erworben und ist auch als Aktionär eingestiegen, was uns von 2022 bis 2024 finanziell unterstützt hat. Auch jetzt profitieren wir von ihrer Expertise und der Kooperation, was wir sehr positiv bewerten. HDP-101 soll auch in China entwickelt werden.
NWW: Herr Miller, herzlichen Dank für das Gespräch.
